Los investigadores del MD Anderson Cancer Center de la Universidad de Texas encontraron que una proteína llamada quinasa inducida por NF-kappa B (NIK) es esencial para el cambio en la actividad metabólica que ocurre con la activación de las células T, convirtiéndose en un factor crítico en la regulación. respuesta antiinmunitaria tumoral.

La investigación preclínica, publicada hoy en Nature Immunology, sugiere que el aumento de la actividad NIK en las células T puede ser una estrategia prometedora para aumentar la eficacia de la inmunoterapia, incluidas las terapias con células adoptivas y el bloqueo de puntos de control inmunológico.

En un modelo de melanoma precl√≠nico, los investigadores evaluaron c√©lulas T espec√≠ficas de melanoma dise√Īadas para expresar niveles m√°s altos de NIK. En comparaci√≥n con los controles, estas c√©lulas T mostraron una mayor capacidad para matar tumores y una supervivencia mejorada, lo que sugiere que una mayor actividad de NIK puede mejorar la eficacia de las terapias adoptivas con c√©lulas T.

‚ÄúNIK es un nuevo regulador del metabolismo de las c√©lulas T que funciona de manera √ļnica. Biol√≥gicamente, la actividad de NIK estabiliza la enzima glucol√≠tica HK2 regulando la v√≠a redox celular ‚ÄĚ, dijo el autor correspondiente Shao-Cong Sun, Ph.D., profesor de inmunolog√≠a.

¬ęDesde un punto de vista terap√©utico, pudimos mejorar la efectividad de las terapias adoptivas con c√©lulas T en modelos precl√≠nicos al sobreexpresar NIK en estas c√©lulas¬Ľ, agreg√≥ Sun.

Las células T generalmente existen en un estado relativamente tranquilo con baja demanda de energía y poca división celular, explicó Sun. Sin embargo, al reconocer un antígeno, las células T comienzan a expandirse y activan la vía metabólica de la glucólisis para satisfacer las demandas crecientes. de energía para llevar a cabo su función inmunológica.

Este cambio metab√≥lico est√° estrechamente regulado por prote√≠nas de puntos de control inmunitarios, como CTLA-4 y PD-1, que act√ļan para suprimir el metabolismo de las c√©lulas T. Por lo tanto, los inhibidores de los puntos de control inmunitarios pueden revitalizar la actividad antitumoral de las c√©lulas T, aumento del metabolismo.

Adem√°s, las c√©lulas T comienzan a producir prote√≠nas llamadas mol√©culas coestimuladoras despu√©s de ser activadas, que act√ļan para estimular el metabolismo y la respuesta inmune.

Sabiendo que la proteína NIK funciona aguas abajo de muchas de estas moléculas coestimuladoras, los investigadores buscaron comprender mejor su papel en la regulación de la función de las células T.

En modelos de melanoma, la pérdida de NIK resultó en un aumento en la carga tumoral y menos células T que se infiltran en el tumor, lo que sugiere que NIK juega un papel crucial en la inmunidad antitumoral y la supervivencia de las células T.

Otros experimentos han demostrado que NIK es esencial para la reprogramaci√≥n metab√≥lica en c√©lulas T activadas a trav√©s de su control del sistema redox celular. El aumento del metabolismo puede conducir a niveles elevados de especies reactivas de ox√≠geno (ROS), que pueden da√Īar la c√©lula y estimular la degradaci√≥n de prote√≠nas.

Los investigadores encontraron que NIK mantiene el sistema redox NADPH, un importante mecanismo antioxidante para reducir la acumulación de ROS. Esto, a su vez, conduce a la estabilización de la proteína HK2, una enzima que limita la velocidad en la vía de la glucólisis.

‚ÄúNuestros hallazgos sugieren que sin NIK, la prote√≠na HK2 no es estable y se degrada constantemente. Necesita NIK para mantener los niveles de HK2 en las c√©lulas T. Curiosamente, descubrimos que agregar m√°s NIK a las c√©lulas puede aumentar a√ļn m√°s los niveles de HK2 y hacer que la gluc√≥lisis sea m√°s activa, dijo Sun.

Como posible aplicaci√≥n terap√©utica, los investigadores est√°n trabajando actualmente para evaluar las c√©lulas T receptoras de ant√≠geno quim√©rico (CAR) modificadas en laboratorio dise√Īadas para sobreexpresar NIK.

En el futuro, esperan explorar otros enfoques terapéuticos, como las terapias dirigidas que pueden manipular la actividad de NIK junto con otros enfoques de inmunoterapia, incluidos los inhibidores de puntos de control inmunológicos.

(Esta historia se publicó desde el feed de una agencia de cable sin cambios de texto)

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