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Salud

Un estudio de descubrimiento de fármacos identifica un nuevo compuesto prometedor para abrir las vías respiratorias contraídas

Despite the progress made in managing asthma and chronic obstructive pulmonary disease (COPD), poorly controlled symptoms for both respiratory diseases can lead to severe shortness of breath, hospitalizations or even death.(Pixabay)

Los expertos de la Universidad del Sur de Florida se han unido para promover el tratamiento potencial para el asma y la EPOC (enfermedad pulmonar obstructiva crónica), que funciona de manera diferente a los broncodilatadores existentes.

A pesar de los avances logrados en el manejo del asma y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), los síntomas mal controlados de ambas enfermedades respiratorias pueden provocar falta de aire severa, hospitalizaciones o incluso la muerte.

“Solo alrededor del 50 por ciento de los asmáticos, y un porcentaje aún menor de personas con EPOC, manejan la inflamación pulmonar y la constricción de las vías respiratorias de manera adecuada con los medicamentos disponibles actualmente”, dijo Stephen Liggett, MD, vicepresidente de Investigador de la Universidad del Sur de Florida en la Facultad de Medicina Morsani y profesor de medicina en la USF Salud, farmacología y fisiología molecular e ingeniería biomédica. “Así que claramente estamos perdiendo algo en nuestro arsenal de medicamentos para ayudar a todos estos pacientes”.

El laboratorio del Dr. Liggett descubrió varios subtipos de receptores de sabor amargo (TAS2R): receptores acoplados a proteína G expresados ​​en las células del músculo liso de las vías respiratorias humanas dentro de los pulmones. En el asma y la EPOC, el endurecimiento de los músculos lisos alrededor de los bronquios estrecha las vías respiratorias y reduce el flujo de aire, y el laboratorio del Dr. Liggett descubrió que estos receptores del gusto abren las vías respiratorias cuando se activan. Ahora están buscando nuevos medicamentos para tratar el asma y otras enfermedades pulmonares obstructivas, dirigidos a los TAS2R del músculo liso para abrir las vías respiratorias contraídas.

Un agonista broncodilatador prometedor llega a la cima

En un estudio preclínico publicado el 5 de noviembre en la revista ACS Pharmacology and Translational Science, el Dr. Liggett y sus colegas identificaron y caracterizaron 18 nuevos compuestos (agonistas) que activan el subtipo del receptor del sabor amargo TAS2R5 para promover la relajación (dilatación). de las células del músculo liso en las vías respiratorias humanas.

El equipo interdisciplinario encontró que 1.10 fenantrolina-5,6-diona (T5-8 para abreviar) es el más prometedor de varios compuestos importantes (candidatos a fármacos). T5-8 fue 1.000 veces más potente que algunos de los otros compuestos probados y demostró una eficacia marcada en células de músculo liso de las vías respiratorias humanas cultivadas en el laboratorio.

Para este proyecto de descubrimiento de fármacos, el laboratorio del Dr. Liggett colaboró ​​con Jim Leahy, PhD, profesor y director de química en la Facultad de Artes y Ciencias de la USF, y Steven An, PhD, profesor de farmacología en Rutgers Robert Wood Johnson Medical Colegio.

En un examen exhaustivo realizado anteriormente, otro grupo de investigación identificó solo un compuesto que se uniría y activaría específicamente el receptor de sabor amargo TASR5, aunque aparentemente con una eficacia limitada. Usando este agonista específico (llamado T5-1 en el artículo) como punto de partida, el equipo se basó en sus disciplinas colectivas para crear nuevos activadores, con el objetivo de obtener un perfil de fármaco mucho mejor para la administración a humanos.

“Las dos preguntas clave que hicimos fueron: ‘¿Es posible encontrar un agonista más potente que active ese receptor?’ y ‘¿Es posible administrar por inhalación, dadas las potencias que encontramos?’ ”Dijo el Dr. Liggett, autor principal del artículo. “T5-8 fue el agonista broncodilatador que mejor funcionó. Algunos otros también fueron muy buenos, por lo que ahora tenemos varios medicamentos nuevos potenciales para llevar a cabo los siguientes pasos ”.

Los investigadores desarrollaron técnicas de detección para determinar qué tan poderosos y efectivos eran los 18 compuestos. Una prueba bioquímica evaluó qué tan bien estos nuevos agonistas activaban TAS2R5 en las células del músculo liso de las vías respiratorias aisladas de los pulmones de donantes humanos no asmáticos. A continuación, los investigadores validaron el efecto sobre la relajación del músculo liso de las vías respiratorias mediante una técnica conocida como citometría de torsión magnética, desarrollada por el Dr. An.

La “ciencia en equipo” resuelve un problema estructural

“El mayor desafío al que nos enfrentamos fue no tener una estructura cristalina tridimensional de TAS2R5, por lo que no teníamos idea de cómo encajaba el agonista T5-1 en este misterioso receptor de sabor amargo”, dijo el Dr. Liggett. “Al combinar nuestra fortaleza en receptores, farmacología, fisiología y desarrollo de fármacos, nuestro equipo pudo hacer el descubrimiento”.

T5-8 fue superior a todos los demás agonistas broncodilatadores seleccionados, mostrando una respuesta de relajación máxima (50%) sustancialmente mayor que la del albuterol (27%). El albuterol pertenece a la única clase de broncodilatadores directos (agonistas beta-2) disponibles para tratar las sibilancias y la dificultad para respirar causadas por el asma y la EPOC.

Sin embargo, este medicamento o sus derivados, a menudo recetados como inhaladores de rescate, no funcionan para todos los pacientes y el uso excesivo se ha relacionado con un aumento de las hospitalizaciones, dijo el Dr. Liggett. “Tener dos clases distintas de medicamentos que funcionen de diferentes maneras para abrir las vías respiratorias sería un paso importante para ayudar a los pacientes a controlar sus síntomas de manera óptima”.

El artículo de ACS Pharmacology destaca la importancia de la investigación traslacional para cerrar la brecha entre los hallazgos de laboratorio y las nuevas terapias para mejorar la salud humana, agregó. “Este estudio resultó en el descubrimiento de un fármaco que cumple con éxito la mayoría de los criterios necesarios para hacer avanzar el compuesto en su primera prueba como un posible broncodilatador de primera clase que se dirige al receptor de las vías respiratorias TAS2R5”.

(Esta historia se publicó desde el feed de una agencia de cable sin cambios de texto).

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