Los investigadores dirigidos por Don Cleveland, miembro de Ludwig San Diego, y Peter Campbell del Sanger Center, han resuelto el misterio de c贸mo los fragmentos circulares flotantes de ADN, que se encuentran casi exclusivamente en las c茅lulas cancerosas, impulsan la amplificaci贸n de genes para generar resistencia a los medicamentos. en c谩ncer.

La investigaci贸n, publicada en la revista Nature, proporciona nuevos conocimientos sobre c贸mo evolucionan los c谩nceres para adaptarse a entornos cambiantes y sugiere formas de reducir la resistencia a los medicamentos mediante la combinaci贸n de terapias.

鈥淟a resistencia a los medicamentos es la parte m谩s problem谩tica de la terapia contra el c谩ncer. Si no fuera por la resistencia a los medicamentos, muchos pacientes con c谩ncer sobrevivir铆an 鈥, dijo Ofer Shoshani, investigador postdoctoral en el laboratorio de Cleveland y primer autor del estudio.

Los ADN extracromos贸micos (ADNc) son unidades circulares distintas de ADN no asociadas con los cromosomas, que empaquetan el ADN gen贸mico en el n煤cleo de la c茅lula. El ADNc puede contener muchas copias de genes del c谩ncer que ayudan a los tumores a crecer y sobrevivir.

Comprender la biolog铆a y los or铆genes del ADNc se volvi贸 urgente despu茅s de que un equipo dirigido por Ludwig San Diego, Paul Mischel y su colega Vineet Bafna, de la Facultad de Medicina de San Diego de la Universidad de California, informara por primera vez en 2017 que se encuentra en casi la mitad de todos los tipos de tumores y juega un papel importante en el crecimiento y la diversidad de las c茅lulas cancerosas.

En el nuevo estudio, Shoshani, Cleveland, Campbell y sus colegas muestran que la cromotricia, la ruptura de cromosomas y el reensamblaje en orden codificado inicia la formaci贸n de ADNc.

La cromotricia fue descrita por primera vez en 2011 por un equipo dirigido por Campbell. En ese momento, los cient铆ficos plantearon la hip贸tesis de que la ruptura cromos贸mica podr铆a producir fragmentos de ADN que circular铆an para formar ADNc, pero esto no se ha probado hasta ahora.

芦Lo que hemos podido mostrar es el v铆nculo entre la fragmentaci贸n cromos贸mica y la formaci贸n de ADNc禄, dijo Cleveland. El equipo tambi茅n demostr贸 que el ADNc puede someterse a rondas sucesivas de cromotricia para generar ADNc reordenado que proporciona una resistencia a煤n mayor a los f谩rmacos.

鈥淗emos visto estas piezas evolucionar con el tiempo a medida que se rompen y se rehacen. Esto significa que si un fragmento de ADNc adquiere un gen que codifica un producto que combate directamente un medicamento contra el c谩ncer, puede producirlo cada vez m谩s, lo que genera resistencia al medicamento 鈥, dijo Cleveland.

芦Ahora hemos establecido esto en tres l铆neas celulares diferentes que forman resistencia al metotrexato y en biopsias de pacientes con c谩ncer colorrectal humano que forman resistencia a la terapia BRAF禄, a帽adi贸 Cleveland.

Aunque la cromotricia ocurre naturalmente en las c茅lulas cancerosas, los investigadores encontraron que tambi茅n puede ser inducida por medicamentos de quimioterapia como el metotrexato, que destruyen las c茅lulas en divisi贸n al da帽ar su ADN.

Adem谩s, el tipo espec铆fico de da帽o al ADN que causan estos f谩rmacos (romper ambas cadenas de la doble h茅lice del ADN) proporciona una apertura para que el ADNc se reintegre en los cromosomas.

芦Demostramos que cuando rompemos un cromosoma, estos ADNc tienen una tendencia a saltar hacia la ruptura y sellarlos, sirviendo casi como un ‘pegamento de ADN'禄, dijo Shoshani.

Por lo tanto, algunos de los medicamentos que se usan para tratar c谩nceres tambi茅n pueden estar aumentando la resistencia a los medicamentos, generando roturas del ADN de doble hebra.

Los investigadores descubrieron que la formaci贸n de ADNc puede detenerse combinando f谩rmacos quimioterap茅uticos con mol茅culas que impiden que los fragmentos de ADN creados por la ruptura cromos贸mica se cierren en c铆rculos.

Shoshani demostr贸 que, cuando se aplica a las c茅lulas cancerosas, esta estrategia inhibe la formaci贸n de ADNc y reduce la aparici贸n de resistencia a los medicamentos.

芦Esto significa que un enfoque en el que combinamos inhibidores de la reparaci贸n del ADN con medicamentos como el metotrexato o el vemurafenib puede prevenir potencialmente la aparici贸n de resistencia a los medicamentos en pacientes con c谩ncer y mejorar los resultados cl铆nicos禄, dijo Shoshani.

芦Creo que el campo ha aceptado que la terapia de combinaci贸n es la forma en que vamos a generar mejores resultados para los pacientes con c谩ncer, pero aqu铆 hay un ejemplo espec铆fico de qu茅 tipos de combinaciones deben probarse禄, agreg贸 Cleveland.

(Esta historia se public贸 desde el feed de una agencia de cable sin cambios de texto. Solo se cambi贸 el t铆tulo)

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